BMS、Ono、Medarex 的 Nivolumab 糾葛合作史
在與藥廠夥伴的聊天中，聊到我過去曾經的競品 Nivolumab，BMS 與小野剪不斷理還亂的關係。大家都知道，任何一家公司，無論規模大小，光是內部要取得共識，就已經非常困難，更別說是兩家要共同推進的 co-promotion 模式了。
於是我開始好奇，這段合作到底是怎麼開始的，又是如何一路推進到今天這樣的局面。爬梳維基百科和各種中文資料後，發現這段百轉千迴的故事實在太精彩，特別記錄下來分享。
▌今天的 PD-1 blockbuster，曾經是沒人願意開發的藥品
講在故事的前面，儘管百搭癌症免疫藥 PD-1 (pembro, nivo) 現在是 blockbuster 等級的巨大藥品 (blockbuster 定義為 1B 美金，2024年 pembro 是 27.2 B, nivo 是 11.3 B)。
早在 2000 -2010 年時，因為當時醫學對免疫腫瘤學的研究尚不夠清楚，這類藥品的開發仍舊荊棘密布，pembro 的開發也一度被停止。
關於 pembro 如何彎道超車、後發先至、最終成為神藥的過程，推薦一篇國衛院的文章：
【Pembrolizumab（Keytruda）免疫檢查點抑制劑逆襲事件簿-一場研發戰略與商業考量的拉鋸戰 Some serendipity and battles behind Pembrolizumab】
(前員工的私心，還是要放一下 pembro)
▌最初的開發藥廠 - 小野 (Ono)
回到故事的主角 nivo，要講述這個故事的開頭，沒有比從小野 (Ono) 出發更好的了。
Ono 從 2002 年就參與了 nivo 的開發，主要是當時包含京都大學在內的學界，其實不太熟悉專利申請流程，因此本庶佑教授請 Ono 協助聯合申請專利。
在 Ono 的官網上，About -> Slogan，裡面介紹了 Drug discovery biologics senior director - Takao Yoshida (暫譯：吉田隆雄)
這位吉田總監在 1997 當年，以研究員身分加入 Ono 後，一路參加了 nivo 開發過程 (日本人通常都可以在同一家公司待一輩子，很強)，沒有比從他的口中，第一人稱講述這個故事的更好的資料來源了。
"It was in 2002 that Dr.Honjo's laboratory identified this unique protein as the key to cancer immunity."
*Dr. Honjo 就是 2018 與 James Alison 共同獲得諾貝爾醫學獎的京都大學 Honjo Tasuku (本庶佑)教授。
"Based on this hypothesis, Mr.Yoshida and his team from ONO set out to work on creating a new drug to battle cancer.
However, at that time, ONO did not have the technology nor the facilities to produce such a new drug."
當時的免疫腫瘤的發展是一片黑暗，因此即便找尋了許多其他藥品公司，也沒有人願意投資，並建議他們應該停止此開發。
"After visiting probably more than a dozen companies, Mr.Yoshida finally found Medarex Inc., a U.S. venture company that had knowledge of cancer immunology."
美國的 Medarex 對 nivo 的開發至關重要，Ono 與 Medarex 從 2005 開始合作免疫腫瘤相關的研究，nivo 就是當時研究的成果之一。
▌Medarex 的出現與消失
Medarex 跟 Ono 一拍即合的原因，最主要是這家公司也同時是 ipilimumab 的開發公司。而為 Medarex 後來被 BMS 併購，消失在歷史洪流中。相關事件請看以下時間序整理：
2005 五月 Medarex 與 Ono 宣布共同開始研發 anti-PD1，Medarex 將擁有北美地區的權利，小野擁有除了北美以外的全部地區。
2008 年 Medarex 與 Ono 宣布開始 Phase 1b 臨床試驗，當時 nivo 還只是研究代號 MDX-1106 (或是小野研究代號 ONO-4538)
Medarex 在 2009 年被 BMS 以 2.1 B 收購，至此 Medarex 變成 BMS 所屬，等到 ipilimumab 在 2011 年獲得核准時，全部的新聞曝光就變成 BMS 了。
2011 九月 BMS 與 Ono 宣布共同開發並商業化 BMS-936558/ONO-4538 (如同前面所說，這是 nivo 的研究代號，只是加上了 BMS 的研究代號)，在此篇聲明中，不同於 2005 年的聲明， Ono 保留日本、南韓及台灣的權利，而其他地區屬於 BMS。
在 2014/7/7 Nivo 成為全球首個取得許可證的 PD-1 之後
BMS 與 Ono 隨即在當月月底宣布在日本、南韓及台灣共同開發 Opdivo (nivolumab) and Yervoy(ipilimumab)。
• 單用 nivo：由 Ono 負擔開發成本、獲得主要收益。
• nivo + BMS 產品 ((Yervoy, lirilumab, urelumab, BMS-986016))合併使用：雙方平分研發費用與收益。
• BMS 單獨產品：由 BMS 全權負責。
以後來的發展來說，大多數狀況都是 nivo + ipi 兩者合用。
▌天下大事分久必合，合久必分
所以簡述 BMS/Ono 在 Nivo/ipi 之間的故事，就來自於 Ono 與 Medarex 合作，而後 Medarex 又成為 BMS 的一部分。
Pembro 的歷程也同樣曲折：
• 2003 年：pembro 由荷蘭 Organon 公司開發
• 2007 年：Organon 被先靈葆雅收購
• 2009 年：先靈葆雅被 MSD 併購，pembro 成為 MSD 核心藥物
• 2021 年：MSD 將部分產品（避孕藥、生殖藥、婦科用藥）分拆為 Organon 公司（對，就是開發 pembro 的 Organon，一模一樣的名字，但 pembro 仍屬 MSD）
• 2021/6/3 ：Organon 成為獨立交易的公司 NYSE：OGN
在查找這些公司的故事中，同時也發現了 PD-L1 專利大戰的故事，由於篇幅太多，因此將另外開一篇來繼續這段故事。
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