Nivolumab 專利專賣店?
▌Pembro vs Nivo 專利大戰
在查找上篇資料的過程中，也發現了 Pembro vs Nivo 專利大戰的紀錄，這場專利爭奪戰，不只延燒多年，還為 BMS/Ono 帶來不少收入。
早在 2011 年 6 月 MSD 就針對 US8728474, EP1537878 專利 (此兩項專利皆為本庶佑教授及其團隊所有 )在歐洲提出訴訟。
從 google patent 上面的資料顯示，US8728474 包含的範圍是：
The present invention relates to immunopotentiation characterized by inhibiting immunosuppressive signals induced by PD-1, PD-L1 or PD-L2, compositions for cancer or infection treatment, and therapies that use them.
雙方分別在歐洲及美國針對專利是否侵權展開激烈的攻防，在其中雙方都各有斬獲，難分軒輊。
最終在 2017 宣布，MSD 將為此支付一次性的和解金(settlement) 625 M ，並從 2017/1/1 - 2023-12/31 支付 Keytruda net sales 的 6.5% 權利金；到 2024/1/1 - 2026/12/31 則降為 2.5% 權利金。
在 BMS 2017 年的財報中則進一步指出，上述費用將由 BMS/Ono 以 75/25 的比例分配。
如果想了解這紙合約的價值，翻開 2024 MSD 的財報，Keytruda 的 total sales 是 29 B ，占 MSD 業績 46%。
在得到 75% 權利金 BMS 2024 財報中，則顯示 2022 年從 Keytruda 得到 1B，2023 1.186 B，2024 開始因為 權利金由 6.5% 降至 2.5%，2024 則僅有 546 M。
不過不需要太過擔心 MSD 荷包大失血，BMS 與 MSD 正在合作一個地中海貧血的紅血球成熟劑 Reblozyl，MSD 負責美國的銷售及之後的共同開發；以 2024 MSD 財報顯示，這項合作帶來 371 M，算是部分回血了。
▌專利是門好生意
在查閱 BMS 的財報時，才發現除了 pembro 以外，另外還有來自 atezolizumab 的權利金。
順藤摸瓜繼續找資料，發現這是一場相對低調許多的 litigation，不若 pembro 的 litigation 被鋪天蓋地的報導，要搜尋到當初的新聞稿都不是件簡單的事。
這場訴訟似乎是由 Ono 主導，所以只有在 Ono 方看到 2020/11/9 的新聞稿，裡面寫道：
Under the agreement, Roche will make an upfront payment, and will pay single-digit royalties on worldwide sales of atezolizumab from January 1, 2020 through December 31, 2026. The upfront payment and royalties will be shared between ONO and BMS consistent with existing agreements.
連 upfront payment 跟實際權利金的 % 都非常地隱晦，但總之出現在 BMS 財報上的金額，就是 2022 年 93M，2023年 107M，2024年 47M；看起來跟 pembro 一樣，在 2024 年的權利金也有下降的條款。
緊接在 2017 年 pembro、2020 年 atezo 專利 litigation 之後，2023 年連 AZ 也與 BMS/Ono 達成和解，和解的金額是一次性支付 510M。
說起來就是免疫腫瘤的藥品銷售金額都非常龐大，吸引各家公司互相以專利戰制衡對手的市場進入策略；隨著這些藥品即將在 2027 之後逐漸 patent off，可想而知訴訟雙方都更希望直接拿到一筆和解金走人。
▌專利戰 - 專利擁有者也要參戰
如果故事只停留在跨國團隊互相專利訴訟，似乎就是正常的商業操作。
2019 年連專利擁有者本庶佑教授都加入這場專利戰爭，將 Ono 公司告上法院，主要的爭議就在專利授權金。
身為專利擁有者，實際他的收益不到藥品銷售金額的 1% (在某些資料上看到 0.74%，但找不到官方資料證實，僅供參考)，他認為應該隨著藥品的收益要有所調漲才對。
再者，至少在上述的 pembro 專利大戰中，本庶佑教授親自出庭說明專利的相關內容，他本人宣稱當時 Ono 承諾給予他 40% settlement 金額，但他實際拿到卻不及這個承諾的數字。
他認為後續拿到的 pembro settlement 並不在他 2006 年與 Ono 公司討論專利授權的內容中，因此要求額外的分潤。
在 2021/11/12 本庶佑教授與 Ono 達成和解，得到 280 億日圓的和解金。
日本放送協會（NHK）報導，小野藥品工業支付的280億日圓和解金中，有50億日圓付給本庶佑，另230億日圓捐贈給京都大學，成立「小野藥品．本庶紀念研究基金」，將用於培育生命科學等領域的年輕研究人員。
實際以寫作當下 2025/6/22 年的匯率換算起來，本庶佑教授拿到的50億日圓，約當 34.2 M 美金，跟上述各公司的天價和解金實在不是同一個級別。
不過考慮到藥廠投入一連串臨床試驗開發的鉅額經費，即便是火紅的 nivo 或 pembro，以失敗告終的臨床試驗也不在少數，似乎也能理解為什麼原始專利所有人只能取得其中的一小部分。
▌後記
從這場 Pembro 與 Nivo 的專利糾紛，我更深刻地意識到：一個藥物的成功，除了臨床數據與商業佈局，更有一整個專利與授權的交錯戰場。
帶著查找這些故事的線索去閱讀藥廠的財報，感覺每年高達 140 頁的財報都像藏寶圖一樣的有趣。
▌補充資料
本文主要取材自各家公司的公開財報，並沒有對專利實質內容做過多探討。
如果對想了解更詳細這場專利大戰的爭論及相關的訴訟過程，可以參考：《專家傳真－免疫療法歐美專利無效 暨訴訟對專利風險因應啟發》一文的介紹。
如果對專利特別感興趣的，也可以參考更詳盡的 Storz U. (2016). Intellectual property issues of immune checkpoint inhibitors. mAbs, 8(1), 10–26. https://doi.org/10.1080/19420862.2015.1107688
另外一個有趣的小故事是，2007 年 Organon (後被先靈葆雅收購，在其後成為 MSD)，曾與前述 Medarex (後被 BMS 收購) 針對抗體開發合作。但根據前述文獻的說明，Pembrolizumab 後續採用的是 CDR grafting 技術，應與 Medarex 的技術不同。
隨著 pembro/ nivo 的和解，其中專利的糾葛就更難釐清了。
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